如何诱导药物耐受动物模型

Ⅰ 几种常用的缺氧动物模型的复制及中枢神经系统功能抑制和低温对缺氧的影响的实验报告

几种常见的缺氧动物模型及中枢神经系统功能和低温对缺氧的影响

目的 缺氧是多种疾病共有的病理过程。许多原因都能使机体发生缺氧。不同类型的缺氧，其机体的代偿适应性反应和症状表现有所不同。本实验学习复制乏氧性缺氧和血液性缺氧的动物模型方法，观察缺氧过程中呼吸的反应及血液色泽和全身一般情况的变化，并了解温度和中枢神经系统机能状态对缺氧耐受的影响以及对照实验和控制实验条件重要性；初步掌握计量资料的常用统计指标的应用。

材料 小白鼠；100、500ml广口瓶和测耗氧装置；1、2、10ml注射器；50g/L(5g/dl)亚硝酸钠溶液、10g/L(1g/dl)美兰溶液、2.5g/L(0.25g/dl)氯丙嗪溶液(新鲜配制)、生理盐水；CO气体（甲酸加浓硫酸制取）；冰浴、钠石灰、弹簧夹、剪刀、镊子。

方法和步骤

(一)中枢神经系统功能状态和温度对动物耐受缺氧的影响

用氯丙嗪和冰浴处理使动物中枢神经系统功能处于抑制，代谢率降低，为实验组；以生理盐水，室温下处理为对照组。按以下操作步骤进行：

1.取性别相同，体重相近的小白鼠2只，并准确称取体重。按随机分配的原则，将其中1只鼠作为实验组，另一只作为对照组。向实验组鼠按0.1ml/10g体重，腹腔内注射2.5g/L(0.25g/dl)氯丙嗪，(参见常用注射方法腹腔注射法节)安放在冰浴的沙布上10~15分钟，使呼吸频率降为70~80次/分；向对照组鼠腹腔注射生理盐水(0.1ml/10g体重)，放置室温10~15分钟。

2.将2只鼠分别放入100ml的广口瓶内，按图10-11-1和附录连接测耗氧装置。

3.待鼠死亡后，记录存活时间，按附录用测耗氧装置测定总耗氧量。根据总耗氧量A（ml），存活时间T(min)，鼠体量W(g)三项指标，求出总耗氧率R(ml/g/min)。

公式：R(ml/g/min)=A(ml)÷W(g)÷T(min)

4.数据统计处理。在老师指导下，收集各组各项指标的原始数据，列表并进行统计处理：求出各项指标的均数(`x)及标准差(S)，并对实验组和对照组的存活时间(T)和总耗氧率(R)的均数差异作显着性测验(t测验)（参见统计分析简介）。

(二)不同原因造成不同的缺氧类型

1.密闭瓶中呼吸

（1）取小鼠一只，数正常呼吸频率(次/10秒)，并注意深度。观察活动一般情况及耳、尾、口唇的颜色。

图10-11-1 缺氧瓶和测耗氧装置

（2）将鼠放入含钠石灰(约5g)的100ml广口瓶内，待安静后塞紧瓶塞，开始记录时间，以每隔5分钟间隔数呼吸频率(次/10秒)一次，并观察行为（如挣扎、痉挛等）和耳、尾、口唇的颜色变化，直至动物死亡，尸体留待打开腹腔观察。

2.吸入CO

（1）取小鼠一只，数正常呼吸频率(次/10秒)，并注意深度。观察活动一般情况及耳、尾、口唇的颜色。

（2）将鼠放入500ml广口瓶内，塞紧瓶塞，用10ml针筒抽取CO气体10ml，注入刚密闭的广口瓶内，形成2%CO之空间环境，开始记录时间，观察方法与指标同1之（2）项。

3.输入亚硝酸盐

（1）取体重相近的鼠2只，数呼吸频率和观察皮肤粘膜色泽。向腹腔内各注射50g/L(5g/dl)亚硝酸钠0.2ml后，立即向其中一只腹腔内再注射10g/L(1g/dl)美兰溶液0.2ml，另一只注射生理盐水0.2ml。

（2）观察方法与指标同1之(2)项，并观察两鼠表现及死亡时间有无差异。

将以上4只死鼠的腹腔打开，取下小块肝组织置滤纸片上一起进行血液或肝脏颜色比较。

注意点

1.缺氧瓶和测耗氧量装置必须完全密闭不漏气。

2.小鼠腹腔注射部位应稍靠左下腹，勿损及肝脏。还应避免将药液注入肠腔或膀胱。

3.实验组鼠应在氯丙嗪注射后稍平静时放在冰浴的纱布上，放留时间的长短，以呼吸频率降为70－80次/分为宜。随时观察鼠，以防溺水死亡。

结果 记录各项实验结果的数据，原始数据列表，进行统计处理，主观指标用文字记录。分析和探讨各处理因素的作用及机制。

思考题

1.密闭瓶内鼠，一氧化碳中毒鼠及亚硝酸钠中毒鼠各属何种类型缺氧？其发生机制有何不同？

2.不同类型缺氧对呼吸和血液颜色的改变是否相同？为什么？

3.低温和抑制中枢神经系统功能为何能增强对缺氧的耐受？

4.为什么要在缺氧瓶内放入钠石灰？这对缺氧机制的分析有何意义？

5.为什么不能只凭实验组和对照组的T、R均数差异来得出缺氧耐受改变的结论？应作何统计处理？

附录 测定小白鼠总耗氧量的测耗氧装置

原理 小白鼠在密闭的缺氧瓶中，不断消耗氧气，而产生的CO2 又被钠石灰吸收，瓶内氧分压逐渐降低而产生负压，当缺氧瓶与测耗氧装置相连时，装置的移液管内液面因瓶内负压而上升，量筒内液面下降的毫升数即为消耗氧的总量。

方法与步骤

1.向量筒内充水至刻度，然后将玻璃管接头与缺氧瓶塞上的一个橡皮管相连。

2.待鼠死后从量筒上读出液面下降的毫升数，即为小白鼠的总耗氧量(A)。

Ⅱ 何谓人类疾病动物模型,按产生原因可分为哪几类

人类疾病动物模型是指在各种医学研究中建立的模拟人类疾病的动物。

分类

1、自发性动物模型

自发性动物模型是指取自动物，由于基因突变异常表达而自然发生或通过定向繁殖保留的疾病模型。如大鼠结肠腺癌和肝细胞癌模型、犬基底细胞癌和间充质细胞癌模型等十余种。

2、诱导动物模型

诱导动物模型是由物理、生物、化学等致病因素诱发的具有与人类疾病特征相似的动物模型。诱导动物模型制作简单，实验条件易于控制，重复性好，能在短时间内诱导大量疾病模型，广泛应用于药物筛选、毒理学、感染性疾病、肿瘤、病理机制的研究。

(2)如何诱导药物耐受动物模型扩展阅读：

研究意义：

1、可复制

临床上有些疾病并不常见，如放射病、毒气中毒、强毒性传染病、外伤、肿瘤等。有些疾病，如遗传性、免疫性、代谢性、内分泌性、血液性疾病，发生发展缓慢，潜伏期长，病程长，可达数年或数十年。对人体进行3代以上的连续观察是困难的。

人们可以刻意选择发病率高的动物在动物种群中，通过不同的手段复制各种模型，在人为的实验条件下进行反复观察和研究，甚至几十代的观察，也可以避免人体实验造成的危害。

2、可根据需要进行取样

动物模型作为人类疾病的“复制品”，可以根据研究人员的需要随时采集各种标本，也可以批量捕杀动物采集标本，从而了解疾病的整个过程，这在临床实践中是很难做到的。

Ⅲ 大鼠失血性休克模型需要哪些东西

失血性休克是战创伤常见的休克类型，也是导致健康人群死亡的重要原因之一。动物模型是失血性休克治疗药物和救治策略评价的基础。大鼠模型由于制备简单、价格低廉而被广泛应用，但是国内外研究结果均表明，动物的生理状态、实验方法及复苏策略等影响模型的制备。在重度失血性休克模型的前期研究中发现麻醉与固定方式、手术方式、术野暴露时间以及红细胞悬液输注时间等可能影响失血性休克复苏大鼠模型的制备。本研究从术前准备、手术和复苏三个阶段的重点环节入手，观察休克复苏终点判断指标（生理、生化、血液流变学与氧化应激损伤等）的变化，探讨了失血性休克复苏大鼠模型制备的影响因素。
1．术前准备中影响大鼠生理、血气分析和血液流变学指标的因素分析
失血性休克复苏大鼠模型的术前准备包括麻醉和固定两方面。重点考察了麻醉和固定的不同方式对大鼠生理、血气分析和血液流变学指标的影响。
失血性休克复苏大鼠模型制备过程中，常用的麻醉方式为戊巴比妥钠腹腔注射，乌拉坦肌肉注射主要应用于肠系膜微循环观察。前期研究提示，两种麻醉方式除起效和维持时间有所不同外，对动物的生理、生化和血液流变学指标等可能亦有不同影响。在不同麻醉方式的比较中，戊巴比妥钠腹腔注射和乌拉坦肌肉注射起效时间分别约为3.67和31min，戊巴比妥钠腹腔注射起效显着快于乌拉坦肌肉注射；乌拉坦肌肉注射组平均动脉压（meanarterialpressure，MAP）、收缩压、舒张压和体温低于戊巴比妥钠腹腔注射组；术后50min乌拉坦组红细胞、白细胞、与血小板数量有增加的趋势，红细胞压积（haematocrit，HCT）明显高于戊巴比妥钠组，而动脉血pH值和血浆粘度低于后者。另外，线绳捆绑和胶布两种方式固定4h均使大鼠MAP、收缩压和舒张压下降；动脉血pH值随时间延长而升高，总血红蛋白（ctHb）随着时间的延长逐渐降低，两组间同一时间点各指标变化无显着差别。
上述结果表明，乌拉坦肌肉注射麻醉影响大鼠生理、血气分析和血液流变学指标。乌拉坦降低血压的作用与其抑制胆碱酯酶、造成乙酰胆碱积累有关。乌拉坦对血细胞计数和HCT的影响可能与其动员血细胞入血、刺激骨髓造血有关。乌拉坦可能抑制呼吸，进而降低动脉血pH值。在肠系膜微循环观察中应考虑乌拉坦上述影响，或选择其他适宜的麻醉方式。线绳捆绑和胶布固定对生理、血气分析指标的影响无显着差别。
2．手术对大鼠失血耐受性与组织氧化应激损伤的影响
失血性休克复苏大鼠控制性失血模型的手术包括分离血管及插入导管，根据研究需要选取手术部位。同时，失血性休克复苏模型制备耗时较长，手术对氧化应激损伤的影响可能与术野暴露时间有关。本部分着重研究了三种不同手术方式对失血耐受性的影响以及术野暴露时间对动物血气分析、血液流变学及氧化应激损伤的影响。
本部分研究比较了以下三种不同手术方式对失血耐受性的影响：①同侧股动、静脉插管（简称“基础性手术组”）是制备模型的基础，经股动脉放血，股静脉液体复苏；②同侧股动、静脉合并单侧颈动脉插管（简称“颈动脉插管组”），颈动脉插管连接压力传感器用于实时监测血压；③同侧股动、静脉及单侧颈动脉插管，同时分离对侧股动脉用于超声多普勒方法监测血流量（简称“股动脉分离组”）。三组术野依次扩大，检测指标依次增多，针对不同的目标选用不同的手术方式。结果发现基础性手术组在失血量多于颈动脉插管组和股动脉分离组的情况下（三组失血量依次约为51%，45%和45%），酸碱平衡紊乱的程度比另外两组轻，股动脉分离组中性粒细胞和淋巴细胞高于另外两组，而血小板数量低于后者。
本部分研究还比较了术野暴露时间对动物血气分析、血液流变学及氧化应激损伤的影响，发现与术后即刻和1h相比，术野暴露4h动脉血pH明显升高，而二氧化碳分压（pCO2）和ctHb明显降低。此外，术后即刻脾脏组织MDA含量高于术后1h和4h，肾组织MDA含量在术后1h明显低于术后即刻和术后4h。上述结果表明，术野扩大会降低动物对失血的耐受性，增加血小板的消耗，
增强对骨髓造血和免疫系统的刺激作用，证实了手术方式对失血性休克复苏大鼠模型制备的影响。术野暴露时间延长引起渗血增多，加重脏器氧化应激损伤。同时，长时间麻醉状态下呼吸系统的变化可能影响动脉血酸碱平衡状况。
3．红细胞悬液输注时间对大鼠生理、血气分析和血液流变学指标的影响失血性休克大鼠实验模型的经典复苏策略包括液体复苏和输血两方面，复苏
液一般采用晶体液或晶胶复合液，输血常采用失血回输或红细胞悬液输注。为使动物模型尽量模拟临床实际情况，本课题组采用晶胶复合液与红细胞悬液对失血性休克大鼠模型进行复苏救治。以往的研究多关注不同复苏液、不同血液成分及其配比对创伤休克救治效果的影响，对输血时机的影响研究较少，而失血性休克复苏动物模型制备过程比较繁杂、耗时较长，不同输血时机的选择可能影响救治效果。因此，有必要探讨红细胞悬液不同输注时间对大鼠生理、血气分析和血液流变学指标的影响。同时，临床失血性休克的救治包括紧急处理、后送、临床检验、配型、备血等诸多环节，即使是院内急救，从输血指征确认至输血一般也耗时30min以上，不同输血时机的比较性研究将为临床治疗提供实验依据。
本研究采用重度失血性休克复苏大鼠模型，探讨了红细胞悬液延迟输注30min对大鼠失血性休克复苏的影响，动物随机分为假手术组、即刻复苏组和延迟复苏组。发现红细胞悬液延迟输注30min使MAP和体温恢复延迟，但延迟输注结束后30min开始，两组MAP无显着差异，并且延迟输注在体温恢复方面表现出优势。红细胞悬液延迟输注在纠正酸碱平衡紊乱方面不逊于即刻复苏。
上述结果表明，对失血性休克复苏大鼠模型而言，红细胞悬液延迟输注30min对动物的生理、血气分析和血液流变学等指标无明显影响。提示失血性休克复苏大鼠模型制备过程中，红细胞悬液延迟输注30min不影响复苏效果。同时，紧急救治中输血准备工作耗时30min内可能亦不影响临床救治效果。
综上所述，本研究从术前准备、手术和复苏三个阶段的重点环节入手，探讨了麻醉和固定方式、术野范围和暴露时间，以及红细胞悬液输注时间等对失血性休克复苏大鼠模型制备的影响。发现了麻醉方式、术野范围与暴露时间影响动物生理、血气分析、血液流变学和氧化应激损伤等指标。本研究为失血性休克复苏动物模型的规范化提供了实验依据。

Ⅳ 怎样构建小鼠模型

6月10日，在钟南山院士指导下，广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队与另外四家中美科研团队合作，在国际顶级学术期刊《细胞》杂志在线发表了题为“可广泛应用于新冠肺炎发病机制研究、疫苗研发和治疗方法评价的动物模型建立”的研究成果，应用表达新冠病毒受体人ACE2的腺病毒转导小鼠，快速建立首个新冠肺炎非转基因小鼠模型，该项目负责人赵金存教授在接受总台央广记者独家采访时表示，此动物模型可应用于新冠治疗药物效果评价、疫苗效果测试及新冠致病机制等多方面研究。
赵金存教授在实验室
参与该项研究的另外四家中美科研机构为：广州海关技术中心国家生物安全检测重点实验室(P3实验室)、美国爱荷华大学、广州再生医学与健康广东省实验室、中国科学院广州生物医药与健康研究院。
据了解，新型冠状病毒SARS-CoV-2入侵受体为 human angiotensin-converting enzyme 2(hACE2)，而小鼠同源受体mouse ACE2由于氨基酸关键位点差异，不能介导病毒入侵。疫情早期，虽然我国毒株已分离，但由于国际和国内hACE2转基因小鼠保有量有限，繁育耗时长，临床症状不典型，造成我国COVID-19肺炎诊疗方案、药物、疫苗和致病机制体内验证严重滞后。
在这项研究中，研究团队利用腺病毒载体，在小鼠肺脏转导表达hACE2，成功解决上述科学难题，建立国际首个非转基因新冠肺炎小鼠动物模型。小鼠在SARS-CoV-2感染后，肺脏中可检测到高滴度新冠病毒，每克组织中病毒滴度可达10^7 PFU，并出现体重下降和类似新冠肺炎病人的临床病理表现。
动物模型模式图
随后，通过对比野生型小鼠与I型干扰素受体缺陷小鼠和干扰素通路关键基因STAT1敲除小鼠在新型冠状病毒感染后的差异，发现I型干扰素在新冠病毒感染中起到保护作用。此外，在此模型中，新冠病毒感染可诱导机体产生强烈的病毒特异性T细胞应答及体液免疫应答。更为重要的是该研究团队利用此小鼠模型评价了新冠感染康复者血浆和瑞德西韦对新冠病毒感染的治疗作用。结果显示，给予血浆治疗和药物组的小鼠肺脏病毒滴度均明显降低，且病理损伤减轻。
过继转移新冠康复者血浆和瑞德西韦治疗组，小鼠肺脏病毒滴度下降、肺脏病理损伤减轻。
本模型相比传统受体转基因小鼠模型，构建周期短(2-3周)，不需要特殊繁育，可用于多种基因修饰小鼠动物模型构建;且技术方法简单，易于重复，适宜大规模推广，有利于我国抗病毒药物、抗体、疫苗的应急验证及致病机制研究，并已给我国多家单位广泛共享，有效缓解了我国COVID-19肺炎动物模型缺乏的难题。
值得一提的是，来自华盛顿大学医学院等单位的研究人员同样在Cell杂志背靠背发表了类似的研究成果。
（据央广网）

Ⅳ 实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型的实验动物的选择

国内外学者试用多种易感动物建立EAE模型，以期阐明MS及EAE的发病机制，并为其病情的监测、复发的预防、治疗方案的选择以及新疗法或新药物的筛选等提供可靠依据。本文就近年来EAE模型方面的研究综述如下。 从鸟类到哺乳类的多种动物如鸡、小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、羊、犬、猴等均可成功诱发EAE，但不同种属或同一种属不同品系动物的敏感性有很大差异。对EAE敏感的动物有Lewis、DA大鼠，PL/J、SJL/J小鼠，Hartley、Strain13豚鼠。虽然豚鼠对诱发EAE相当敏感，但其品系复杂，有关试剂缺乏，一般不常用作实验对象。相比之下大鼠及小鼠的背景知识及相关试剂则较为全面，遗传学、免疫学等方面的研究也较深入，且其EAE在临床、病理、免疫及生化改变等方面都与人类脱髓鞘疾病较为相似，因此应用最为广泛。
用大鼠制备EAE有许多优点，如品系多，选择余地大，繁殖快，同一品系中个体间差异小，实验方便。其中Lewis大鼠诱发的EAE具有稳定性好、敏感性高等特点，其病程为单相，多数可自行恢复，对再次诱发很快产生强的耐受性，多用作EAE激发和缓解机制的研究。而SJL/L及PL/J小鼠对再次诱发的敏感性没有明显降低，且几乎可见到人类MS的所有病理改变，可诱发出更接近于人类MS的缓解复发型EAE模型，但它的EAE发生率及潜伏期变化较大。人们对小鼠的遗传背景了解得比较清楚，因此小鼠更适用于有关基因、细胞间作用等领域的研究。然而不同品系小鼠对EAE的敏感性也不同，有人将其分为EAE—易感（EAE—susceptible）和EAE—抵抗（EAE?resistant）两种类型。基因型分析结果表明，单倍型为H?2s的小鼠（如SJL/J）及H?2q的小鼠（如DBA1/J）属于EAE—易感型。C57BL/10J及P/J小鼠可发生轻微的脱髓鞘病变。BABL/C和AKR/J小鼠基本不发生EAE，被认为是EAE—抵抗小鼠。
不同品种或同一品种不同品系动物对EAE的易感性主要受免疫反应基因（Ir基因）影响，Ir基因的调节作用表现为T细胞表面受体对髓鞘碱性蛋白（MBP）的特异性表达。动物的种类不同，其受体表达能力不同，对自身抗原的反应性不同，因而对EAE的易感性也不同，因此在选择动物时需要寻找EAE模型的敏感动物。
鉴于对EAE敏感的Lewis、DA大鼠，PL/J，SJL/J小鼠的价格昂贵、不宜获得且难以饲养，国内多采用价廉易得的Wistar大鼠，但其敏感性不及前者。
1998年Jon等用猴建立了EAE动物模型，与啮齿类EAE模型相比，其特征更接近人类脱髓鞘疾病MS，并能以磁共振评估白质损害和神经组织病理改变。
EAE发病有多种诱发因素，包括食物、药物及感染等。大鼠的饲养环境级别越高，清洁度越高，接触诱发因素的几率越小，在相同条件下致敏，其发病率就越低，因此选用普通动物即可。最近有报道说明，EAE的发病还与动物的血脑屏障的形成有关。 MS多为青年女性，EAE的发生发展也存在性别差异。一般来讲，雌性动物较雄性敏感，表现在雌性动物的发病率高，临床症状相对严重，如Wistar大鼠及SJL/J小鼠，但也有的动物如Lewis大鼠，雄性较雌性敏感。另外实验时间选择在夏季比冬春季节诱导动物模型的敏感性更高。敏感性高的动物，有时症状较严重且死亡率高，应引起注意。

Ⅵ Medawar胚胎诱导耐受实验以下三组小鼠实验结果的原因和机制

摘要 您好，这些差不多就是解释免疫耐受的问题。他们首先将 CBA 系黑鼠的脾细胞（内含大量淋巴细胞）注入 A 系白鼠的胚胎内，待 A 系胎鼠出生后8周，再将 CBA 系黑鼠的皮肤移植给该 A 系白鼠，结果发现，移植的皮肤可长期存活，不被排斥。但是若将其他品系小鼠的皮肤移植给该 A 系小鼠，则发生移植排斥反应，即胚胎期接触某种抗原可使机体对该种抗原产生免疫耐受。

Ⅶ 自发性肿瘤动物模型的自发性脑肿瘤动物模型

脑肿瘤在哺乳动物中的发病率不一，有报道狗为0.1-0.5%，SD大鼠（7803只）为0.44%，但另一组41000只SD大鼠中仅发38例中枢神经系统肿瘤，在灵长类动物中更为罕见，曾解剖14000只恒河猴和1247只猕猴尸，未发一例脑肿瘤。由发病率低，加之自发瘤的隐匿性及含瘤动物生存期短的特点，自发瘤模型难以用临床。 同种移植模型较多用胶质瘤的研。将诱发的鼠脑胶质瘤进行外细胞培养，形稳定的细胞系，如C6，9L，BT4A等，再将这些细胞植入同种大鼠脑内，可得到同种移植胶质瘤模型。脑肿瘤同种移植模型虽能提肿瘤的模拟性和统一性，但动物脑瘤与人脑瘤相比，在遗传学、细胞动力学和生物学方面均存在显着的差异，而人们将目光更多地投向脑肿瘤异种移植模型。
由免疫排斥反应的存在，早期多将肿瘤移植动物免疫缺陷区，如豚鼠眼前房、仓鼠颊囊、兔角膜和鸡胚绒毛膜等，还有学者采用药物、X线照射等方法抑动物免疫反应。直到1968年由免疫缺陷动物的发，才真正开创了脑肿瘤异种移植动物模型的时代，这些动物包括T淋巴细胞能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴细胞能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴细胞联合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠等。目前对脑肿瘤移植的方法还存在不同意见，包括：脑内移植、肾包膜下移植和皮下移植。脑内移植最接近肿瘤的人生长环境，但其操作复杂，动物感染及死率。近来有学者采用立定向技将浓缩的肿瘤细胞悬液射注入大鼠右基底区，可明显提肿瘤的发生率并减少动物损伤，但肿瘤细胞可沿注射通道向蛛网膜下腔、脑室内及颅外播散。Engebraaten等提出用培养的胶母细胞瘤组织微块代替细胞悬液进行移植，率可达87.7-100%，Mccutcheon对脑膜瘤进行的颅内移植实验也获得了。颅内移植最大的问在难以连续观测肿瘤的生长情。Medhkour等认为裸鼠的肾包膜下血供丰富，不易发生免疫反应，故提出将脑肿瘤移植此，但需多次切开裸鼠肾包膜进行观察，易发生感染或死，而且会对肿瘤的生长产生影响。裸鼠皮下移植模型操作简单，便观察，是目前应用最为广泛的方法。Jensen等将脑膜瘤细胞悬液移植40只裸鼠皮下，所形皮下肿瘤的组织学特征和细胞增殖特性与人类脑膜瘤相似。Malham分别采用细胞悬液和肿瘤组织块进行了皮下移植实验，发后者的率前者，他认为组织块含有肿瘤细胞间质，在质地、血供、间质结构、生长特性等方面与原肿瘤更为接近。对颅内其他肿瘤，如髓母细胞瘤、颅咽管瘤、淋巴瘤等的异种移植模型也有报道。异种移植模型保留了人脑膜瘤的许多生物学特征，在组织形学、细胞动力学、遗传学等方面与人类极其相似，但肿瘤长期传代后可能发生一定的改变，表为基型和表型的不稳定，另外裸鼠的饲养条件求也较。 将人体肿瘤移植于免疫缺陷动物，因能保持其生物学性，用于研究人体肿瘤对药物的敏感性有较大的帮助，当前日益受到多方面的重视。早期工作是将人体肿瘤移植于动物缺乏免疫防御机能的特殊部位，如鸡胚、动物的眼前房、地鼠颊囊内，虽有一定比例的存活率，但因肿瘤生长缓慢又受植入部位包膜的限制，往往肿块生长较小，难以传代，更不能适应需要较多瘤源的实验治疗工作。近些年来将人体肿瘤移植于免疫缺陷动物或无毛无胸腺小鼠(裸鼠)，取得了较大的进展，故美国国立癌症研究所(NCI)于1977年已提出包括人体肿瘤移植于裸鼠的二筛实验模型。人工制造免疫缺陷动物用于异种移植的研究，是先将动物胸腺切除，后给900拉德大剂量照射，照后2小时输注骨髓或再给抗淋巴细胞血清，进行异种移植才能生长。由于异种移植需要附加因子，不同于它们生长在人体的自然条件下，对药物的反应性可能也不同。但由于具有病情类似人体的优点，近年来实验报导日益增多。
1966年以来发现和培育了一种无毛裸小鼠突变株，可能直接作为人体肿瘤异种移植的接受体，不需进行附加因子的处理，可使人体肿瘤移植后生长良好。肿瘤细胞形态、染色体含量和同功酶水平与人体肿瘤一样，说明未发生细胞选择和细胞杂交现象，细胞动力学和生物化学特征也未变，故这种小鼠的异种移植人体肿瘤已成为免疫学和肿瘤学研究中较为理想的模型，用于实验治疗方面的研究报导也明显增加。随着对裸鼠生殖生理及生长特点知识积累，目前对如何提高供应量已制订出一套饲养、繁殖和管理办法。目前已成功把将结肠癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、黑色素癌、胃癌、淋巴瘤和白血病、肾病、宫颈癌、软组织肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠，获得一定百分比(37.5%)的良好生长肿瘤部分并可传代。若用已建株的人体肿瘤组织培养细胞作移植材料，接种后成活率更高(41%)。这些成活的肿瘤对化疗药物的敏感性与临床所见十分相近。黑色素瘤以DTIC和CCNU的抑瘤作用较强，而5-Fu则无效，与其临床客观疗效三药分别为20%、12%及2.5%的结果相似。人Burkitt淋巴瘤的祼鼠移植后对环磷酰胺有较高的敏感性，也与临床结果相符，其他肿瘤如乳腺癌和结肠癌裸鼠移植，对前者阿霉素(5-mg/kg)、5-Fu(50~80mg/kg)和苯丙氨酸氮界(7mg/kg)均有一定的抑瘤效能，对后者甲基-CCNU和丝裂霉素也有明显疗效。有趣的是对P388无效的六甲密腰，对人体肺癌异种移植有效，应用其耐受剂量60~90mg/kg都有消瘤作用，对人体乳癌MX-1和结肠CX-1也有效。此药重新临床试用，证明对人支气管肺癌和淋巴瘤确有治疗作用。最近对过去因毒性较大而中断研究的偶氮氧代正亮氨酸，重新用人肿瘤裸鼠模型评价，证明对MX-1和肺癌XL-1有明显疗效，又重新进入临床研究。近年来有人用胸腺嘧啶核苷444~888mg/kg给肿瘤裸鼠连续灌注90~140小时，发现它能明显抑制人体黑色素瘤及畸胎瘤的生长，并导致肿瘤消退而对宿主无明显毒性，这些新结果已引起临床重视。

Ⅷ 为什么药物的自身诱导作用会使身体产生药物耐受性

耐受性（Tolerance）指药物连续多次应用于人体,其效应逐渐减弱,必须不断地增加用量才能达到原来的效应.耐受性是药物治疗中的一种常见现象,其发生的机理可因药物性质的不同而异.苯巴比妥有药酶诱导作用,长期应用可致体内药酶活性提高,促使本身加速代谢,因此必须逐渐加大用量才能维持疗效.

Ⅸ 什么是人源化小鼠动物模型

人源化小鼠模型是指带有功能性的人类基因、细胞或组织的小鼠模型。这种模型通常被用于人类疾病体内研究(in vivo study)的活体替代模型。由于人类生理与动物生理有显着的差别，利用动物模型得到的实验结果有时不能适用到人体上。比如，有些利用小鼠等动物模型开发的药物在人体上并没有效果。所以，利用转基因或同源重组的方法，将人类基因“放置”在小鼠模型上所制备的人源化小鼠模型，大大提高了这类小鼠模型作为模拟某些人类疾病的有效性。

应用：在艾滋病、癌症、传染病、人类退化性疾病、血液病研究领域等都有广泛的应用；药物临床前模拟实验。

Ⅹ 什么是药物的快速耐受性

药学综合知识与技能基础知识——什么是药物的快速耐受性

有些药物在短时间内重复给予而使机体反应减弱，最后虽然剂量加得很大也不能得到原来的反应。药物的此种现象称为药物的快速耐受或急性耐受，这种特性叫快速耐受性。熟知的药物快速耐受是在给麻醉狗静脉注射麻黄碱后，血压升高时反应很快减弱，这种快速耐受形成的原因，最初认为是麻黄碱直接作用于效应器的受体，使之很快饱和所致。医学教育|网收集整理后来的研究表明，麻黄碱的升压作用是由于置换了神经末梢结合点上的去甲肾上腺素，使之进入细胞外液，此内源性神经递质再作用于效应器细胞上的受体结合部位以产生作用。交感神经末梢虽有大量去甲肾上腺素储存，但可供这类药物置换的并不多，所以连用几次后，作用就很快消失。其实，麻黄碱快速耐受性的形成，可能以上两种机制都有。其它结构和麻黄碱相似的化合物如苯丙胺等，也有此现象。另一类型的药物仅直接作用于效应器受体，也会引起快速耐受现象。如给麻醉动物静脉注射血管加压素，因与小动脉和微血管壁上的受体直接结合而引起血管收缩，使血压升高。如在短时间内连续注射，也可引起快速耐受。这是因为血管加压素与受体的结合物解离较慢，重复注射时部分受体仍被占据，参与新的结合反应的受体减少，所以作用减弱。神经节对烟碱兴奋作用的快速耐受现象可能也有这种机制